Penyakit Alzheimer merupakan gangguan neurodegeneratif , ditandai dengan penurunan daya ingat, kemampuan berpikir, dan perubahan struktur otak. Fokus utama penelitian Alzheimer berkisar pada plak amiloid-beta dan kusut neurofibril. Namun, kemajuan terkini dalam ilmu saraf telah mengarahkan perhatian ke sel mikroglia, sel imun bawaan yang terdapat di otak sebagai pengatur utama dalam perkembangan penyakit ini.
Peran mikroglia jauh melampaui sekadar ‘pembersih sel otak’. Mereka berperan aktif dalam menjaga fungsi neuron, memangkas sinapsis yang tidak dibutuhkan, serta mengatur sinyal peradangan. Ketika fungsi-fungsi ini terganggu, mikroglia bisa berubah dari pelindung menjadi perusak, sehingga mempercepat neurodegenerasi.
Mikroglia dan Perannya dalam Otak yang Sehat
Dalam sistem saraf pusat (SSP) yang sehat, mikroglia menjalankan fungsi pengawasan dengan menggunakan tonjolan-tonjolan dinamis yang terus bergerak memindai lingkungan sekitarnya. Sel-sel ini mengekspresikan berbagai reseptor, termasuk TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2), yang penting dalam merespons cedera neuron dan pembersihan sisa-sisa sel mati. TREM2 berperan dalam kelangsungan hidup, proliferasi, dan efisiensi fagositosis mikroglia.
Dr. Beth Stevens, seorang ahli saraf dari Rumah Sakit Anak Boston, menyatakan bahwa "mikroglia bukan sekadar pembersih pasif, mereka adalah arsitek dari sirkuit otak." Peran mereka dalam memangkas sinapsis saat perkembangan dan setelah cedera diyakini juga berkontribusi terhadap hilangnya sinapsis pada penderita Alzheimer.
Perubahan Mikroglia dari Pelindung menjadi Patogen
Seiring berkembangnya Alzheimer, mikroglia mengalami perubahan karakter menjadi tipe yang disebut disease-associated microglia (DAM). Perubahan ini ditandai oleh peningkatan ekspresi gen seperti ApoE, CST7, dan Spp1, serta penurunan gen normal seperti P2ry12 dan Cx3cr1. Awalnya, DAM membantu membersihkan plak amiloid, tetapi dalam jangka panjang, mikroglia yang terlalu aktif justru memicu peradangan kronis dan merusak jaringan saraf.
Di area otak yang dipenuhi plak, mikroglia memproduksi zat-zat peradangan seperti IL-1β, TNF-α, dan ROS (radikal bebas). Zat-zat ini tidak hanya memperparah kerusakan, tetapi juga mendorong penggumpalan protein tau, mempercepat kematian sel saraf, dan menciptakan siklus kerusakan yang terus berulang.
TREM2: Kunci Genetik dalam Fungsi Mikroglia
Penemuan mutasi pada TREM2 sebagai faktor risiko genetik Alzheimer menjadi tonggak penting dalam bidang neuroimunologi. Individu dengan varian TREM2 seperti R47H menunjukkan kemampuan yang buruk dalam mengelompokkan mikroglia di sekitar plak amiloid dan memiliki aktivitas fagositosis yang rendah. Hal ini menyebabkan terbentuknya plak yang lebih menyebar dan bersifat lebih toksik.
Studi RNA sel tunggal terbaru telah menegaskan bahwa sinyal TREM2 sangat penting dalam transisi mikroglia menuju fenotipe DAM. Tanpa aktivasi ini, mikroglia tetap pasif dan tidak efektif dalam melawan penumpukan amiloid. Oleh karena itu, pendekatan terapeutik untuk meningkatkan aktivitas TREM2 dan jalur sinyal terkait seperti DAP12-SYK tengah diuji dalam uji klinis.
Hubungan Kompleks antara Mikroglia dan Patologi Tau
Meskipun plak amiloid sering disebut-sebut dalam penelitian awal Alzheimer, ternyata patologi tau lebih erat kaitannya dengan penurunan fungsi kognitif secara klinis. Mikroglia berperan dalam penyebaran tau dengan cara menyerap agregat tau dan kemudian melepaskannya kembali melalui eksosom atau sisa-sisa sel yang mati.
Selain itu, zat-zat peradangan yang dilepaskan mikroglia juga mendorong terjadinya perubahan kimia pada tau yang merusak. Sebuah studi pada tahun 2023 di Nature Neuroscience menemukan bahwa menghambat reseptor CSF1R yang penting untuk kelangsungan hidup mikroglia dapat mengurangi patologi tau pada tikus transgenik. Namun, penghilangan mikroglia secara total justru memperburuk kehilangan sinapsis, menandakan perlunya pendekatan yang lebih hati-hati agar tidak mengorbankan peran perlindungan mereka.
Strategi Terapi yang Menargetkan Mikroglia
1. Agonis TREM2
Molekul kecil dan antibodi yang mengaktifkan sinyal TREM2 sedang diuji dalam uji klinis. Tujuannya adalah meningkatkan kemampuan mikroglia dalam membersihkan plak sambil tetap menekan peradangan. Uji awal terhadap AL002, hasil kolaborasi antara Alector dan AbbVie menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam mengatur fungsi mikroglia tanpa merangsang sistem imun secara berlebihan.
2. Inhibitor Inflamasom NLRP3
Aktivasi inflamasi melalui jalur NLRP3 turut memperparah kerusakan otak. Obat seperti MCC950 telah menunjukkan hasil positif dalam mengurangi produksi IL-1β dan memperlambat kematian neuron pada model hewan Alzheimer.
3. Blokade Reseptor CSF1R
Penghambatan selektif terhadap CSF1R dapat mengurangi jumlah mikroglia atau mengatur proliferasinya. Hasil awal menunjukkan potensi manfaat pada model tikus dengan patologi tau, namun tantangan utamanya terletak pada waktu pemberian dan pembalikan efeknya. Pengurangan mikroglia yang terlalu lama bisa mengganggu perbaikan jaringan otak dan pengawasan imun.
Peran Metabolisme Mikroglia dalam Alzheimer
Data terbaru menunjukkan bahwa metabolisme mikroglia, khususnya pergeseran dari fosforilasi oksidatif ke glikolisis, berpengaruh besar terhadap fungsinya. Mikroglia yang aktif cenderung mengalami pergeseran metabolik ke arah glikolisis, yang terkait dengan sifat proinflamasi. Mengembalikan pola metabolik ini ke keadaan semula dapat menjadikan mikroglia lebih protektif.
Senyawa peningkat NAD+ seperti nicotinamide riboside (NR) dan nicotinamide mononucleotide (NMN) tengah diteliti untuk kemampuannya dalam meningkatkan kesehatan mitokondria dan menurunkan toksisitas mikroglia.
Kini, mikroglia tidak lagi dianggap sebagai pemain pendukung dalam penyakit Alzheimer. Mereka telah diakui sebagai aktor utama dalam inisiasi dan progresi penyakit ini. Penelitian yang sedang berlangsung terus mengungkap bagaimana perubahan fenotipe mikroglia mempengaruhi lingkungan neuron di sekitarnya. Strategi terapeutik yang bertujuan untuk memanfaatkan kemampuan regeneratif dan fagositik mikroglia, sambil menekan peradangan merugikan, kini berada di jalur cepat menuju penerapan klinis.
